Alpha Teamin uudet jäsenet saapuvat Raccoon Cityyn myöhään päivällä. Aikaisemmin paikalliset antavat outoja raportteja kadonneista ihmisistä ja epätavallisia havaintoja koirannäköisistä hirviöistä. Poliisiraportti kertoo että jokin voimakas oli tappanut hänet, puremien syvyydestä päätellen. Todennäköisesti kyseessä on raaka susihyökkäys.

Muutama päivä ensimmäisen Resident Evilin jälkeen elossa selvinneet S. Myöhemmin he saivat selville että Umbrella etsi heitä. Heidän kimppuunsa hyökättiin Barryn talolla eräänä myöhäisenä, sateisena yönä. He lähtivät Bradin hylätylle talolle. He suunnittelivat tekevänsä selvän Umbrellasta, ystäviensä avustuksella.

Syyskuu on tullut Raccoon Cityyn, pieneen teollisuuskaupunkiin Amerikan Keskilännessä. Ihmiset ovat jo alkaneet unohtaa kartanon kaaoksen kun heidän elämänsä palaavat entisiin uomiinsa. He toivoivat että kaikki oli ohi. Mutta sitten se tapahtui uudelleen. Yhtäkkiä sarja selittämättömiä murhia paljastui ja outo tauti alkoi valloittaa naapurustoa. Voittamaton kulkutauti levisi hiljaa ja muutti kaupunkilaiset hirviöiksi.

Resident Evil 4 ilmestyi Euroopassa Gamecubelle 18. Pelissä ei ole zombeja, ja Umbrellaakaan ei ole enää olemassa. Pelissä on Leonin lisäksi toinenkin pelattava hahmo, Ashley, joka ei ole tuttu aiemmista Resident Evil-peleistä. Resident Evil 4 tuo jotain täysin uutta RE-pelisarjaan. Peli ei pyöri zombien ympärillä, eikä se tapahdu synkässä .

Resident Evil 5 tulee tarjoamaan uskomattoman tason yksityiskohtia, realismia ja hallittavuutta. Kylä on mallinnettu afrikkalaisten kylien mukaan. Aluksi Chris voi kävellä rauhassa ilman että kukaan hyökkää kimppuun, mutta nähtyään taiston jossa kyläläinen raahataan huoneeseen mutaatiot alkavat. Shinji Mikamin RE4 on pelijärjestelmän perustana, joillakin parannuksilla.